卵巢疾病的遗传学基础

肿瘤和染色体异常

1．肿瘤的染色体数目异常

肿瘤细胞多数为非整倍体，有两种情况①近二倍体，包括超二倍体和亚二倍体。比较常见的是8、9、12和21号染色体的增多或7、22和y染色体的减少。②染色体数成倍增加（3倍、4倍）的高倍体，但通常倍数不完整，故称为高异倍性。多数实体瘤染色体数在二倍体上下或在3～4倍数之间，癌性胸腹水的染色体数变化更大。肿瘤染色体数目异常的另外一个特点是，即使在同一个肿瘤中，各瘤细胞的染色体数目也不相同，甚至差异较大，但大多数肿瘤都可以见到一、二个干系，干系细胞的百分比并不固定。2．肿瘤的染色体结构异常现今在56种人类肿瘤中已发现3152种染色体结构异常。结构异常的染色体又称为标记染色体，分为两种一种是非特异性的，只见于少数肿瘤细胞，对整个肿瘤不具有代表性。另一种是特异性的，经常出现在某一类肿瘤，对该类肿瘤具有代表性，如ph染色体和14q+染色体两个高度特异的标记染色体。还有一些标记染色体和染色体结构异常不是某一种瘤所特有，如巨大亚中着丝粒染色体、巨大近端着丝粒染色体、双微体、染色体粉碎化等。另外，在人类染色体上还有一些易发生断裂的部位，称为可遗传的脆性部位。其中一些与染色体异常的断裂点或已知癌基因的部位一致或相邻，它们与肿瘤的关系尚待阐明。〖5〗〖6〗〖7〗

肿瘤发病的遗传机制

1．体细胞突变

肿瘤可以看作是在个体对肿瘤的遗传易感性的基础上，致癌因子引起细胞遗传物质结构或功能异常的结果。这种异常大多数不是由生殖细胞遗传得来的，而是在体细胞中新发生的基因突变所致，发生突变的癌前细胞在一些促癌因素作用下发展为肿瘤。因此，目前认为多数肿瘤是一种体细胞遗传病。自然界中，基因突变是经常发生的。如果突变发生在与细胞增殖有关的基因，就可能导致细胞摆脱正常的生长控制而表现出恶性细胞表型。许多致癌物都是致突变物，大多数都能引起可以修复、也可以导致细胞死亡的dna损伤。如果dna修复不正常，细胞继续存活，就成了潜在的癌细胞。（1）单克隆学说既然肿瘤是体细胞突变的结果，那么肿瘤应该是起源于单个突变细胞，因为许多肿瘤的瘤细胞群都具有相同的染色体畸变和同工酶。（2）二次突变学说一些细胞的恶性转化需要两次或两次以上的突变。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传得来（合子前突变），也可能发生在体细胞。第二次突变则均发生在体细胞本身。二次突变学说对一些遗传性肿瘤的发生做出了很好的解释。（3）基因外调节学说一些学者认为，体细胞癌变并不一定有基因的结构性改变。当基因以外的物质或因素如蛋白质、rna、生物膜发生了改变，这些改变又能使与细胞生长、分化有关的基因异常地关闭或启动表达，这样的细胞就有可能转化为癌细胞。近年来的研究表明，基因的修饰如甲基化也能影响肿瘤相关基因的表达，从而促进细胞的转化。2．癌基因学说与肿瘤发生相关的基因有两大类一类称为癌基因。另一类称为肿瘤抑制基因或抑癌基因、抗癌基因。癌基因和肿瘤抑制基因的作用正好相反，它们的异常或增强细胞的生长和增殖，或去除正常的生长抑制与分化，结果都会导致肿瘤发生。另外，还有一些与肿瘤转移有关的基因，包括促进和抑制肿瘤转移的基因。（1）癌基因近些年来，在致瘤病毒、人体和动物肿瘤中都发现了能导致细胞恶性转化的核酸片段，即癌基因。来自病毒的称为病毒癌基因。来自细胞的称为细胞癌基因或原癌基因，它们具有转化的潜能，可被激活成为癌基因。后来发现从酵母菌到人类的正常细胞几乎都有与细胞癌基因或原癌基因相类似的片段。1）癌基因的功能和分类已知的原癌基因已近100种，其中许多已经定位到不同的染色体区带。这些基因通过其编码的生长因子、生长因子受体、或蛋白激酶而在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用，或通过编码的dna结合蛋白而参与基因的表达或复制的调控。原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要，但在个体发育成熟后或平时却不表达或表达受到严格控制。当其发生突变或被异常激活、产生的癌蛋白在质和量上异于正常时就可能导致细胞发生恶性转化。〖5〗〖6〗〖7〗