卵巢肿瘤与遗传

4．p15p15基因又称mts2基因，与p16在基因结构、生化特性等方面有许多相似之处。p15基因全长约460kb，定位于人类染色体9p21，编码137个氨基酸、分子量为14．7kd的胞浆蛋白质。p15与p16的基因序列有95％同源，有2个外显子e1和e2，与p16同源部分为e2。e2位于p16第1外显子上游约20kb处，el位于e2上游2．5kb处。p15基因在许多组织都有表达，其主要功能可能是通过与cdk4／6结合，抑制cdk4／6-cyclind，从而抑制细胞增殖。p15基因的转录可被tgf-β诱导，提示p15使细胞停止在g1期的生长抑制作用可能通过接触抑制、作为细胞生长抑制信号的效应因子而起作用。研究发现，p16纯合性缺失的细胞系中80％存在p15失活，但p15基因的表达与rb基因无关。肿瘤组织中p15基因失活表现为纯合性缺失或过度甲基化，而突变不是常发事件，其中以纯合性缺失为主要失活机制。p15基因转录启动子区和外显子e1也有多个5-cpg岛，这些区域的过度甲基化也可导致基因转录抑制。然而p15基因作为一种新的抑癌基因，对其研究只能说是刚刚开始，卵巢癌中p15基因失活、表达及其与肿瘤的关系的研究则更少，许多问题需进一步探索（曾益新1999）。〖5〗〖6〗

5．brcamiki等1994年报道了与家族性乳腺癌一卵巢癌相关的易感基因brcal（andovariancancersusceptibilitygene，brcal）。brcal基因定位于人类染色体17q12—21，全长100kb，有23个外显子、22个内含子，外显子11较长。在cdna3’端的多聚腺苷酸区段有1个长开放阅读框架，编码1863个氨基酸、分子量约220kd的核内磷酸化蛋白，其氨基端有一锌指区，位于3～5外显子之间，提示该基因可能参与调节基因表达，在激素敏感组织的功能可能与激素信号有关。继brcal克隆之后又克隆了brca2基因，该基因位于人类染色体13q12，编码蛋白含3418个氨基酸残基。brcal和brca2结构完全不同，但在生物学功能、肿瘤发生机制等方面有很多相似之处，两者都有dna结合结构区，均可调控基因的转录和参与dna损伤修复过程。虽然家族性卵巢癌仅占上皮性卵巢癌的5％，但这类病人基因突变率很高，通常有一个或多个肿瘤抑制基因的突变。并且，如果家族中有2个以上直系亲属患卵巢癌，则子代卵巢癌发病的可能性为50％，而一般人群仅为1．6％。brca基因最主要改变形式为等位基因杂合性缺失和突变。大约50％的乳腺癌和57％的卵巢癌存在等位基因杂合性缺失，而家族性乳腺癌一卵巢癌中可达90％以上。brca突变可影响其转录调控和损伤修复功能，导致基因组的不稳定性。突变发生率与种族有关。突变形式主要有终止码突变、错义突变和移码突变等。brcal有11种突变，常见的是185delag、1135insa、1675dela和5382insc。brca2常见的突变为6174delt。95％的遗传性卵巢癌患者有brcal或brca2的突变。乳腺癌-卵巢癌家族中的卵巢癌患者中60％存在brcal突变，其中半数以上为1135insa和1675dela。goelen等发现，一级亲属中有2个以上、或有50岁以下的乳腺癌或卵巢癌患者的42个家庭中14个有brca基因突变。24％的高危家庭中存在brcal突变。belier检测了185delag、6174defr和5382insc三种突变，结果6例乳腺癌和卵巢癌双癌患者均有brca基因突变，其中2例同时存在三种突变。23例仅患卵巢癌者中．48％有brca基因突变，13例无乳腺癌或卵巢癌家族史的患者中仅3例携带有突变的brca基因，10例有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者中8例携带有突变的brca基因。虽然乳腺癌-卵巢癌家族中brca基因突变很常见，但对于该基因的研究还存在许多有待解决的问题，特别是基因蛋白质产物及其功能还不清楚，有待阐明。（zweemer’1999，menezer’1999，borg1999，sonoda2000）〖5〗〖6〗